pembrolizumab

monoklonale antilichamen bij maligniteiten | L01XC18

Samenstelling

Keytruda XGVSAanvullende monitoring Merck Sharp & Dohme bv

pembrolizumab vergelijken met een ander geneesmiddel.

Advies

• Farmacotherapeutisch rapport 2016 pembrolizumab Keytruda® bij de behandeling van niet-kleincellig longkanker met PD-L1-expressie

Indicaties

Als monotherapie bij volwassenen met:

• gevorderd (inoperabel of gemetastaseerd) maligne melanoom van de huid;
• als adjuvante behandeling bij stadium III-melanoom waarbij lymfeklieren betrokken zijn en waarbij complete resectie (van melanoom en lymfeklieren) heeft plaatsgevonden.
• gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) mét PD-L1-expressie met een 'tumour proportion score' (TPS) ≥ 50% zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties (als eerstelijnsbehandeling);
• lokaal gevorderd of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) mét PD-L1-expressie met een TPS ≥ 1% én waarbij ten minste één eerdere chemotherapie is toegepast. Indien daarnaast EGFR- of ALK-positieve tumormutaties aanwezig zijn, ook eerst de hiervoor goedgekeurde behandelingen uitvoeren alvorens een behandeling met pembrolizumab te beginnen;
• recidief of refractair klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL) en waarbij autologe stamceltransplantatie (ASCT) en brentuximab vedotine hebben gefaald óf waarbij ASCT niet in aanmerking komt en brentuximab vedotine heeft gefaald;
• recidiverend of gemetastaseerd hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom (HNSCC) mét PD-L1-expressie met TPS ≥ 50% en met progressie tijdens of na platinumbevattende chemotherapie.
• lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom:
  • die eerder platinumbevattende chemotherapie hebben ondergaan, óf
  • die niet in aanmerking komen voor cisplatinebevattende chemotherapie én bij wie de tumoren een PD-L1-expressie vertonen met een 'combined positive score' (CPS) ≥ 10.

Als combinatietherapie met pemetrexed en platinumbevattende chemotherapie bij volwassenen met:

• gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom (NSCLC) zonder EGFR- of ALK-positieve tumormutaties (als eerstelijnsbehandeling);

Zie pemetrexed voor meer informatie.

Dosering

Bij urotheelcarcinoom of hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom moet voorafgaand aan de behandeling getest worden op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie met behulp van een gevalideerde test. Voor NSCLC wordt dit aanbevolen.

Nierfunctiestoornis: bij lichte tot matige nierfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een ernstige nierfunctiestoornis (creatinine > 1,5× ULN).

Leverfunctiestoornis: bij een lichte leverfunctiestoornis is geen dosisaanpassing nodig. Er zijn geen gegevens over het gebruik bij een matige of ernstige leverfunctiestoornis (bilirubine > 1,5× ULN; ALAT, ASAT > 2,5× ULN bij afwezigheid van levermetastasen).

Ernstige bijwerkingen: zie voor dosisaanpassingen en richtlijnen voor onderbreking of staken van de behandeling bij (ernstige) bijwerkingen (pneumonitis, colitis, nefritis, endocrinopathie, hepatitis, huidreacties, overige immuungerelateerde bijwerkingen en infusiegerelateerde bijwerkingen) de officiële productinformatie CBG/EMA (rubrieken 4.2 en 4.4).

Toedieningsinformatie: Het (poeder voor) concentraat voor infusievloeistof volgens de richtlijnen van de fabrikant (officiële productinformatie CBG/EMA (rubriek 6.6)) vóór gebruik verdunnen tot een eindconcentratie 1–10 mg/ml. Dien géén andere geneesmiddelen tegelijk toe via dezelfde infuuslijn.

Bijwerkingen

Monotherapie:

Zeer vaak (> 10%): diarree. Jeuk, huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus). Vermoeidheid, hoofdpijn. Hypothyreoïdie.

Vaak (1-10%): pneumonitis (vaker bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis), dyspneu, hoest. Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, pemfigoïd), vitiligo, droge huid. Myalgie, myopathie, polymyalgia rheumatica, rabdomyolyse, pijn in extremiteit, artralgie, artritis. Droge mond, misselijkheid, braken, colitis, obstipatie, verminderde eetlust. Duizeligheid, smaakstoornis. Koorts, rillingen, griepachtige verschijnselen, asthenie, oedeem (perifeer, gegeneraliseerd, gezichtsoedeem, lokaal oedeem). Hyperthyreoïdie, myxoedeem. Anemie, trombocytopenie. Hyponatriëmie, hypokaliëmie. Stijging ASAT, ALAT, alkalische fosfatase en creatinine in bloed.

Soms (0,1-1%): hypertensie, myocarditis, pericarditis, pericardeffusie. Epilepsie, lethargie, slapeloosheid, perifere neuropathie. Uveïtis. Pneumonie. Hepatitis, pancreatitis. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, (acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Sarcoïdose. Tendinitis, synovitis, peespijn. Psoriasis, lichenoïde keratose, dermatitis (incl. acneïforme dermatitis), eczeem, haarkleurveranderingen, alopecia. Hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, thyreoïditis. Droge ogen. Diabetes mellitus type 1, ketoacidose. Hypo- of hypercalciëmie, stijging amylase en bloedbilirubine. Leukopenie, neutropenie, lymfocytopenie, eosinofilie.

Zelden (0,01-0,1%): dunnedarmperforatie. Guillain-Barré-syndroom, meningitis, (aseptische) encefalitis, myastheen syndroom. Erythema nodosum, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Hemolytische anemie, zuivere rodebloedcelaplasie, idiopatische trombocytopenische purpura (ITP). Syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada.

Verder is gemeld: afstoting van transplantaat.

Combinatietherapie:

Zeer vaak (> 10%): smaakstoornis, verminderde eetlust, misselijkheid, braken, diarree, obstipatie. Huiduitslag (o.a. erythemateus, maculeus, papuleus, maculopapuleus, folliculair, vesiculeus), urticaria, jeuk. Vermoeidheid, astenie. Oedeem. Anemie, neutropenie, trombocytopenie. Stijging ALAT-waarde.

Vaak: (1-10%): febriele neutropenie, leukopenie, lymfopenie. Pneumonie, pneumonitis (vaker bij thoraxbestraling in de voorgeschiedenis), dyspneu, hoest. Infusiegerelateerde reactie (o.a. anafylactische reactie, cytokinevrijgavesyndroom, geneesmiddelovergevoeligheid). Myxoedeem. Hoofdpijn, duizeligheid, lethargie, perifere neuropathie. Droge ogen. Droge mond, buikpijn, microscopische- en enterocolitis. Hepatitis. Auto-immuun nefritis, tubulo-interstitiële nefritis, (acuut) nierfalen, nefrotisch syndroom. Droge huid, ernstige huidreacties (o.a. erythema multiforme, exfoliatieve dermatitis, pemfigoïd), acneïforme dermatitis, erytheem, alopecia. Myalgie, myopathie, polymyalgia rheumatica, rabdomyolyse, pijn in extremiteit, artralgie, artritis. Koorts. Hypokaliëmie, hyponatriëmie, hypocalciëmie. Hypo- en hyperthyreoïdie. Stijging ASAT, stijging serumcreatinine, stijging alkalisch fosfatase.

Soms (0,1-1%): hypofysitis (met hypopituïtarisme), bijnierschorsinsufficiëntie, thyreoïditis. Pancreatitis. Diabetes mellitus type 1, ketoacidose. Pericardeffusie, hypertensie. Insomnia. Lichenoïde keratose, dermatitis, eczeem, vitiligo, haarkleurveranderingen. Rillingen, influenza-achtig beeld. Verhoogd amylase, hypercalciëmie.

• Informatie bijwerkingen Lareb
• Meldformulier bijwerkingen

Interacties

Systemische corticosteroïden of immunosuppressiva niet toedienen voorafgaand aan de behandeling vanwege een mogelijke interferentie met de werkzaamheid van pembrolizumab. Deze middelen kunnen wel toegepast worden ná het starten met pembrolizumab om immuungerelateerde bijwerkingen te behandelen.

Zwangerschap

Immunoglobulinen (IgG4) passeren de placenta.
Teratogenese: Zowel bij de mens als bij dieren geen onderzoeksgegevens. In zwangerschapsmodellen bij dieren is gebleken dat blokkade van PD-L1-signalering de immunotolerantie tegenover de foetus verstoort en leidt tot een stijging van verlies van foetussen. Toediening tijdens de zwangerschap zou daarom mogelijk kunnen leiden tot een toegenomen kans op abortus of doodgeboorte.
Advies: Alleen op strikte indicatie gebruiken.
Overig: Een vruchtbare vrouw dient adequate anticonceptieve maatregelen te nemen tijdens en gedurende ten minste 4 maanden na de behandeling.

Lactatie

Overgang in de moedermelk: Ja (humaan IgG). Het is onbekend in hoeverre pembrolizumab kan worden opgenomen door en schadelijk kan zijn voor de zuigeling.
Advies: Het gebruik van dit geneesmiddel of het geven van borstvoeding ontraden.

Waarschuwingen en voorzorgen

Bij urotheelcarcinoom of hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom testen op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie met behulp van een gevalideerde test.

Bij monotherapie voor niet-kleincellig longcarcinoom testen op de aanwezigheid van PD-L1-tumorexpressie met behulp van een gevalideerde test. Bij hoge PD-L1-expressie de voor- en nadelen afwegen van combinatietherapie ten opzichte van monotherapie.

Controleer op veranderingen in de schildklierfunctie aan het begin van de behandeling en daarna periodiek en op indicatie. Hypothyreoïdie komt vaker voor bij patiënten met hoofd-halsplaveiselcelcarcinoom die eerder in dit gebied zijn bestraald.

Houd bij eerder behandeld urotheelcelcarcinoom (met platinumbevattende chemotherapie) rekening met een vertraagde werkzaamheid/effect van pembrolizumab bij patiënten met slechtere prognostische kenmerken en/of agressieve ziekte. In klinisch onderzoek werd een hoger aantal sterfgevallen binnen twee maanden waargenomen in vergelijking met chemotherapie. Risicofactoren zijn een snelle progressieve ziekte tijdens een eerdere platinumbevattende therapie en levermetastasen.

Vanwege de mogelijke ontwikkeling van hepatitis controleren op veranderingen van de leverfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling, en indien geïndiceerd.

De meeste immuungerelateerde bijwerkingen zijn reversibel en meestal goed onder controle te krijgen door onderbreken van de behandeling, toediening van corticosteroïden en/of ondersteunende zorg. Ernstige gevallen met fatale afloop zijn echter gemeld. Immuungerelateerde bijwerkingen kunnen ook nog ná de behandeling met pembrolizumab ontstaan. Diverse immuungerelateerde bijwerkingen kunnen gelijktijdig vóórkomen. Controleer op tekenen van pneumonitis; bevestig dit met radiologische beeldvorming en sluit andere oorzaken uit. Controleer tevens op tekenen van colitis, nefritis, en immuungerelateerde endocrinopathie. Bij endocrinopathie (bv. diabetes mellitus type 1 (incl. diabetische ketoacidose), hypofysitis, hypo- en hyperthyreoïdie) kan een langdurige hormoonsubstitutie noodzakelijk zijn. Hypothyreoïdie wordt vaker gemeld bij patiënten met HNSCC die eerder zijn bestraald, controleer op veranderingen in schildklierfunctie. Controleer ook op andere mogelijk immuungerelateerde aandoeningen zoals artritis, myositis, hemolytische anemie, pancreatitis, ernstige huidreacties, myasthenie, Guillain-Barré-syndroom, uveïtis, sarcoïdose en encefalitis. In verband met de mogelijke ontwikkeling van immuungerelateerde hepatitis controleren op veranderingen van de leverfunctie aan het begin van de behandeling, periodiek tijdens de behandeling, en indien geïndiceerd.

Naast de ernstige huidreacties Stevens-Johnsonsyndroom en epidermale necrolyse zijn teven ernstige immuungerelateerde huidreacties gemeld. Controleer nauwgezet op eerste tekenen van het ontstaan van dergelijke ernstige huidreacties. Onderbreking van de behandeling of permanent staken kan nodig zijn. Wees voorzichtig bij een ernstige of levensbedreigende huidreactie bij eerdere behandeling met andere immunostimulerende middelen tegen kanker.

Transplantatie: gevallen van graft-versus-host-ziekte (GVHD) en hepatische veno-occlusieve ziekte (VOD) zijn waargenomen bij een allogene HSCT ná voorafgaande blootstelling aan pembrolizumab. Overweeg daarom zorgvuldig of een HSCT in dat geval nog is geïndiceerd. Dit gaat ook andersom op; bij een voorgeschiedenis van allogene HSCT is eveneens acute GVHD (waaronder met fatale afloop) gemeld ná een behandeling met pembrolizumab; overweeg daarom het voordeel van de behandeling met pembrolizumab af tegen het risico van GVHD. Verder is bij de behandeling met PD-1-remmers transplantaat-afstoting gemeld; ook bij deze patiënten het voordeel van de therapie afwegen tegen het risico van een eventuele orgaanafstoting.

Onderzoeksgegevens: er zijn geen gegevens over het gebruik bij patiënten die:

• tevens een infectie hebben met HIV, HBV of HCV;
• andere actieve infecties hebben ten tijde van initiëring van de therapie;
• een klinisch significante nier- (creatinine > 1,5 × ULN ('upper limit of normal range') of leverafwijking (bilirubine > 1,5 × ULN, ALAT, ASAT > 2,5 × ULN in afwezigheid van levermetastasen) hebben bij aanvang van de therapie;
• een ECOG PS ('Eastern Cooperative Oncology Group performance status score') ≥ 2 (bij de indicaties: melanoom, NSCLC, cHL, HNSCC) of ≥ 3 (bij urotheelcelcarcinoom bij patiënten die niet in aanmerking komen voor chemotherapie bv. cisplatine) hebben;
• actieve metastasen hebben in het centraal zenuwstelsel;
• een actieve systemische auto-immuunziekte hebben;
• eerder pneumonitis hebben doorgemaakt waarbij behandeling met systemische corticosteroïden nodig was;
• in het verleden een ernstige overgevoeligheidsreactie hebben gehad op een ander monoklonaal antilichaam.

Er zijn weinig gegevens over toepassing bij oogmelanoom. Gegevens betreffende de werkzaamheid en veiligheid bij ouderen > 75 jaar zijn beperkt. Noch bij ouderen ≥ 65 jaar met recidief of refractair klassiek Hodgkin-lymfoom, noch bij kinderen < 18 jaar, zijn de veiligheid en werkzaamheid vastgesteld.

Eigenschappen

Monoklonaal antilichaam. Pembrolizumab is een recombinant gehumaniseerd antilichaam (IgG4/κ-isotype met een stabiliserende sequentieverandering in het Fc-fragment), geproduceerd in ovariumcellen van de Chinese hamster. Bindt aan de 'programmed death-1' (PD-1)-receptor en blokkeert daarmee de interactie van PD-L1 en PD-L2 liganden aan deze receptor. Omdat de PD-1-receptor een negatieve regulator is van T-celactiviteit, versterkt pembrolizumab, door deze receptor te blokkeren, de T-celrespons, inclusief de antitumorrespons.

Kinetische gegevens

V d	ca. 0,11 l/kg.
Overig	de extravasculaire distributie is beperkt.
Metabolisering	zoals de meeste antilichamen via biodegradatie tot kleine peptiden of aminozuren.
T 1/2el	ca. 22 dagen.

Groepsinformatie

pembrolizumab hoort bij de groep monoklonale antilichamen bij maligniteiten.