ReoPro Oplossing voor Injectie of Infusie (abciximab 2 mg/ml)
Samenvatting van de kenmerken van het product

1. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL
ReoPro? 2 mg/ml oplossing voor injectie of infusie

2. KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING
Abciximab 2 mg/ml (10 mg/5 ml flacon)
Voor hulpstoffen, zie 6.1.

3. FARMACEUTISCHE VORM
Oplossing voor injectie of infusie.

4. KLINISCHE GEGEVENS

4.1 Therapeutische indicaties
ReoPro is geïndiceerd als een aanvullende behandeling naast heparine en acetylsalicylzuur voor:
1. Percutane coronaire interventie
Ter preventie van ischemische cardiale complicaties bij patiënten tijdens percutane coronaire interventie (ballonangioplastiek, atherectomie en stent). (zie Farmacodynamische eigenschappen, sectie 5.1)
2. Instabiele angina
Korte termijn reductie (1 maand) van het risico op myocardinfarct, bij patiënten met instabiele angina die niet reageren op volledige conventionele behandeling en die ingeroosterd zijn voor percutane coronaire interventie.

4.2 Dosering en wijze van toediening
ReoPro is voor intraveneuze (I.V.) toediening aan volwassenen.
Volwassenen:
De aanbevolen dosering ReoPro is een 0,25 mg/kg intraveneuze bolusinjectie direct gevolgd door een 0,125 ?g/kg/minuut (tot een maximum van 10 ?g/minuut) continue intraveneuze infusie.
Voor de stabilisatie van instabiele angina patiënten dient de bolus dosis gevolgd door de infusie gestart te worden tot 24 uur voor de mogelijke interventie en afgerond te zijn 12 uur na de interventie.
Voor de preventie van ischemische cardiale complicaties bij patiënten die percutane coronaire interventie ondergaan, en die momenteel geen ReoPro infusie ontvangen, dient de bolus toegediend te worden 10 tot 60 minuten voor de interventie, gevolgd door een infusie gedurende 12 uur.

ReoPro SPC NL.doc
Wijze van gebruik:
1. Voor gebruik dienen parenterale geneesmiddelen visueel te worden gecontroleerd op deeltjes. Bereidingen van ReoPro die zichtbare deeltjes bevatten dienen NIET gebruikt te worden.
2. Er moet rekening worden gehouden met overgevoeligheidsreacties wanneer eiwitoplossingen, zoals ReoPro, worden toegediend. Adrenaline, dopamine, theofylline, antihistaminica en corticosteroïden dienen voor onmiddellijk gebruik voorhanden te zijn. Indien symptomen van een allergische of anafylactische reactie zich openbaren, dient de infusie onmiddellijk te worden gestaakt. Subcutane toediening van 0,3 tot 0,5 ml adrenaline (waterige oplossing 1:1000), corticosteroïden, respiratoire ondersteuning en andere levensreddende maatregelen zijn noodzakelijk.
3. Zoals voor alle parenterale geneesmiddelen dienen bij de toediening van ReoPro aseptische procedures gevolgd te worden.
4. Zuig de benodigde hoeveelheid ReoPro voor bolusinjectie in een spuit. Filter de bolus injectie door een steriel, apyrogeen, laag eiwitbindend 0,20 of 0,22 ?m filter t.b.v. een spuit (Millipore SLGV025LS of vergelijkbaar). De bolusinjectie dient in 1 minuut te worden toegediend.
5. Zuig de benodigde hoeveelheid ReoPro voor de continue infusie in een spuit. Injecteer dit vervolgens in een geschikte recipiënt met 0,9 % natriumchloride oplossing of 5 % glucose oplossing en laat deze met de berekende snelheid inlopen via een pomp voor continue infusie. De continue infusie dient gefilterd te worden hetzij bij toevoeging m.b.v. een steriel, apyrogeen, laag eiwitbindend 0,20 of 0,22 ?m filter (Millipore SLGV025LS of vergelijkbaar) of tijdens de toediening m.b.v. een in-line, steriel, apyrogeen, laag eiwitbindend 0,20 of 0,22 ?m filter (Abbott #4524 of vergelijkbaar). Gooi het niet-gebruikte deel aan het eind van de infusie weg.
6. Hoewel geen onverenigbaarheden zijn aangetoond met intraveneuze infusievloeistoffen of vaak gebruikte cardiovasculaire geneesmiddelen, wordt aanbevolen ReoPro zo mogelijk toe te dienen via een aparte intraveneuze lijn en niet te mengen met andere medicatie.
7. Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen met glazen flessen of PVC zakken of toedieningssystemen.

4.3 Contra-indicaties
ReoPro dient niet te worden toegediend aan patiënten met een bekende overgevoeligheid voor abciximab, voor hulpstoffen in ReoPro of voor monoclonale antilichamen van muizen.
Omdat remming van de trombocytenaggregatie de kans op bloedingen vergroot, is ReoPro gecontraïndiceerd in de volgende klinische situaties: actieve inwendige bloedingen; cerebrovasculair accident korter dan 2 jaar geleden; recent (korter dan 2 maanden geleden) intracraniaal of intraspinaal trauma of operatie; recent (korter dan 2 maanden geleden) grote operatie; intracraniaal neoplasma, arterioveneuze malformaties of aneurysma; bekende hemorragische diathese of ernstige ongecontroleerde hypertensie; reeds bestaande trombocytopenie; vasculitis; hypertensieve of diabetische retinopathie; ernstig lever- of ernstig nierfalen.

4.4 Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen voor gebruik
Er dient een zorgvuldige beoordeling van de risk-benefit balans per individuele patiënt gemaakt te worden, voordat de behandeling met ReoPro wordt gestart. Een gunstige verhouding risk benefit is niet vastgesteld bij laag risico patiënten ouder dan 65 jaar.

Vereisten voor specialistische faciliteiten:
ReoPro moet alleen worden toegediend onder uitgebreide specialistische medische en verpleegkundige zorg. Bovendien moet er de beschikking zijn over hematologische laboratoriumtesten, en faciliteiten voor de toediening van bloedproducten.
Gelijktijdige therapie van acetylsalicylzuur en heparine:
ReoPro moet gebruikt worden als een adjuvans bij acetylsalicylzuur en heparine therapie.
Acetylsalicylzuur
Acetylsalicylzuur moet oraal worden toegediend bij een dagelijkse dosering van ongeveer, maar niet minder dan 300 mg.

Heparine
1. Percutane coronaire interventie
Heparine bolus Pre-PTCA
Als de geactiveerde stollingstijd van een patiënt korter dan 200 seconden is voor de start van een PTCA procedure, moet er bij arterieel aanprikken een initiële bolus heparine gegeven worden. Dit dient te gebeuren volgens het volgende algoritme:
geactiveerde stollingstijd korter dan 150 seconden: 70 E/kg
geactiveerde stollingstijd 150 - 199 seconden: 50 E/kg
De initiële heparine bolus dient niet meer te bedragen dan 7.000 E.
De geactiveerde stollingstijd moet tenminste 2 minuten na de heparine bolus gecontroleerd worden. Als de geactiveerde stollingstijd korter dan 200 seconden is, kunnen er additionele heparine bolussen van 20 E/kg worden toegediend. Indien de geactiveerde stollingstijd korter dan 200 seconden blijft, dienen aanvullende bolussen van 20 E/kg gegeven te worden totdat een geactiveerde stollingstijd van tenminste 200 seconden is bereikt.
Indien er zich situaties voordoen waarin hogere doses heparine klinisch nodig worden geacht, ondanks de mogelijkheid van een groter bloedingsrisico, wordt geadviseerd de heparine zorgvuldig te titreren d.m.v. gewichts-aangepaste bolussen. De geactiveerde stollingstijd dient de 300 seconden niet te boven te gaan.

Heparine bolus tijdens PTCA
Tijdens de PTCA procedure dient de geactiveerde stollingstijd iedere 30 minuten gecontroleerd te worden. Wanneer deze korter dan 200 seconden is, kunnen additionele heparine bolus injecties van 20 E/kg worden gegeven. Mocht de geactiveerde stollingstijd korter dan 200 seconden blijven, dan kunnen additionele heparine bolussen van 20 E/kg worden gegeven totdat de geactiveerde stollingstijd tenminste 200 seconden is. De geactiveerde stollingstijd dient voor, en tenminste 2 minuten na, iedere heparine bolus gecontroleerd te worden.
Als alternatief voor het geven van additionele bolussen zoals hierboven beschreven, kan een continu heparine infuus worden begonnen nadat d.m.v. de heparine bolussen de geactiveerde stollingstijd tenminste 200 seconden bedraagt, met een snelheid van 7 E/kg/uur en voortgezet voor de duur van de procedure.

Heparine infusie na PTCA
Het wordt ten zeerste aanbevolen onmiddellijk na voltooiing van de procedures de toediening van heparine stop te zetten, met verwijdering van de arteriële sheath binnen 6 uur. In individuele patiënten bij wie de behandeling wordt voortgezet met heparine na PTCA of latere sheath verwijdering, wordt een initiële infusiesnelheid van 7 E/kg/uur geadviseerd. (zie “Voorzorgsmaatregelen i.v.m. bloedingen, Femorale arterie sheath verwijdering”). Onder alle omstandigheden dient de heparine toediening stopgezet te worden tenminste 2 uur voor het verwijderen van de arteriële sheath.

2. Stabilisatie van instabiele angina
Anticoagulantie met heparine dient gestart te zijn met als doel een APTT van 60-85 seconden. De heparine infusie dient gehandhaafd te blijven tijdens de ReoPro infusie. Na de angioplastiek dient het heparinebeleid te zijn zoals vermeld onder “1. Percutane coronaire interventie”

Voorzorgsmaatregelen i.v.m. bloedingen
Femorale arterie introductieplaats
ReoPro is geassocieerd met een toegenomen bloedingsneiging, met name op de arteriële introductieplaats voor het plaatsen van de femorale arterie sheath. Hierna volgen specifieke aanbevelingen t.b.v. de zorg voor de introductieplaats:
Femorale arterie sheath invoer
• Plaats desgewenst alleen een arteriële sheath voor vasculaire toediening (voorkom veneuze plaatsing van de sheath)
• Puncteer alleen de voorliggende wand van de arterie of vene bij de vasculaire introductie
• Het gebruik van een door en door techniek om de vasculaire structuur te bepalen wordt sterk ontraden

Als de femorale arterie sheath geplaatst is
• Controleer iedere 15 minuten gedurende 1 uur de sheath introductieplaats en distale pulsen van het betreffende been (benen), en vervolgens ieder uur gedurende 6 uur
• Houd complete bedrust met het hoofdeinde onder een hoek van ten hoogste 30 graden
• Houd het betreffende been (benen) gestrekt bijvoorbeeld d.m.v. fixatie m.b.v. een laken of andere fixatie
• Geef zonodig medicatie voor rug- of liespijn
• Informeer de patiënt d.m.v. mondelinge instructies over de zorg na de PTCA

Femorale arterie sheath verwijdering
• De heparine toediening moet tenminste 2 uur vóór verwijdering van de arteriële sheath zijn gestopt
• Controleer de APTT of geactiveerde stollingstijd voor verwijdering van de arteriële sheath: verwijder de sheath niet, tenzij de APTT maximaal 50 seconden is, of de geactiveerde stollingstijd maximaal 175 seconden is
• Breng gedurende tenminste 30 minuten na verwijdering druk aan op de introductieplaats, op manuele of op mechanische wijze
• Breng een drukverband aan nadat hemostase is bereikt

Na verwijdering van de femorale arterie sheath
• Controleer de lies op bloedingen of hematomen en distale pulsen gedurende het eerste uur of tot stabilisatie iedere 15 minuten, daarna ieder uur gedurende 6 uur volgend op de sheath verwijdering
• Houd nog steeds complete bedrust met het hoofdeinde onder een hoek van ten hoogste 30 graden en houd het betreffende been (benen) gestrekt voor 6-8 uur na de verwijdering van de sheath, of gedurende 6-8 uur na stopzetting van de ReoPro toediening of gedurende 4 uur na stopzetting van de heparine toediening. Het laatst bereikte tijdstip dient het uitgangspunt te zijn.
• Verwijder het drukverband voordat de patiënt ambulant wordt
• Continueer medicatie voor ongemakken

Behandeling van bloedingen en hematoomvorming op de femorale introductieplaats
• In het geval van bloedingen in de lies met of zonder hematoomvorming worden de volgende maatregelen aanbevolen:
• Breng het hoofdeinde omlaag tot 0 graden
• Breng manuele druk of een compressiemiddel aan totdat hemostase verkregen is
• Ieder hematoom dient gemeten te worden en gevolgd te worden op uitbreiding
• Pas de druk zonodig aan
• Wanneer heparine gegeven wordt, moet de APTT gemeten worden, en zonodig de heparine toediening worden aangepast
• Houd de intraveneuze introductieplaats open indien de sheath verwijderd is

Wanneer, ondanks de bovengenoemde maatregelen, de liesbloeding aanhoudt of het hematoom zich uitbreidt tijdens de ReoPro infusie, moet de ReoPro infusie onmiddellijk worden stopgezet, en de arteriële sheath verwijderd worden met inachtneming van de eerder genoemde richtlijnen. Na verwijdering van de sheath moet de intraveneuze introductieplaats opengehouden worden totdat de bloeding onder controle is (zie "Overdosering, ongecontroleerde bloeding").

Mogelijke locaties voor bloedingen
Zorgvuldige aandacht moet besteed worden aan alle mogelijke bloedingsplaatsen, waaronder arteriële en veneuze punctieplaatsen, catheter introductieplaatsen, incisieplaatsen, en injectieplaatsen.

Retroperitoneale bloedingen
ReoPro wordt geassocieerd met een toegenomen risico op retroperitoneale bloedingen in verband met de femorale vasculaire punctie. Het gebruik van veneuze sheaths moet worden beperkt en alleen de voorliggende wand van de arterie of de vene zou gepuncteerd moeten worden voor de vasculaire introductie. (zie “Voorzorgsmaatregelen i.v.m. bloedingen, Femorale arterie introductieplaats” )

Profylaxe van gastro-intestinale bloedingen
Om spontane gastro-intestinale bloedingen te voorkomen, wordt het aangeraden dat patiënten als premedicatie H2-antagonisten of vloeibare antacida ontvangen. Anti-emetica moeten worden gegeven als dat nodig is om braken te voorkomen.

Algemene verpleegkundige zorg
Onnodige arteriële en veneuze puncties, intramusculaire injecties, routinematig gebruik van urine-catheters, nasotracheale intubatie, neussonde en automatische bloeddruk manchets dienen vermeden te worden. Als er intraveneus moet worden aangeprikt, dienen de niet samen te drukken plekken (zoals de vena jugularis en de vena subclavia) te worden vermeden. Voor bloedafname moet gebruik van een heparineslot of slot met zoutoplossing overwogen worden. Vasculaire punctieplaatsen moeten beschreven en gecontroleerd worden. Verwijdering van verbanden dient voorzichtig te geschieden.

Patiënt monitoring
Voordat ReoPro kan worden toegediend, dienen bloedplaatjes, geactiveerde stollingstijd, protrombine tijd en APTT bepaald te worden, om reeds bestaande stollingsafwijkingen te identificeren. Hemoglobine en hematocriet waarden moeten bepaald worden voorafgaand aan de toediening van ReoPro, 12 uur na toediening van de bolusinjectie ReoPro, en 24 uur na toediening van de bolusinjectie ReoPro.
Een 12-punts electrocardiogram moet gemaakt worden voor de bolusinjectie van ReoPro, en opnieuw wanneer de patiënt is teruggekeerd van het catheterisatielaboratorium, en 24 uur na de bolusinjectie ReoPro.
Vitale kenmerken (waaronder bloeddruk en hartslag) dienen in de eerste 4 uren na toediening van de bolusinjectie ieder uur gevolgd te worden, en vervolgens 6, 12, 18 en 24 uur na de bolusinjectie ReoPro.
‘
Herstel van de bloedplaatjesfunctie
Van transfusie van donor bloedplaatjes is in dierstudies aangetoond dat het de bloedplaatjesfunctie herstelt na toediening van ReoPro. Daarnaast zijn transfusies van verse donor bloedplaatjes empirisch gegeven om bij de mens de functie van de bloedplaatjes te herstellen. In het geval van ernstige ongecontroleerde bloedingen of de noodzaak tot acute chirurgie dient de toediening van ReoPro gestopt te worden. In de meerderheid van de patiënten keert de bloedingstijd binnen 12 uur terug tot 12 minuten. De bloedingstijd moet worden bepaald d.m.v. de Ivy methode (zie hierna). Als de bloedingstijd langer blijft dan 12 minuten kunnen 10 eenheden bloedplaatjes gegeven worden. ReoPro kan verdrongen worden van de receptoren van endogene bloedplaatjes, en vervolgens binden aan de bloedplaatjes die zijn toegediend. Desondanks kan een eenmalige transfusie voldoende zijn om de receptorblokkade te verminderen tot 60-70%, op welk niveau de bloedplaatjesfunctie hersteld is. Herhaalde transfusie van bloedplaatjes kan vereist zijn om de bloedingstijd op of onder de 12 minuten te houden.
Ivy methode voor de bepaling van de bloedingstijd
Maak m.b.v. een geautomatiseerd incisie apparaatje een kleine incisie op het laterale volaire oppervlak van de onderarm, terwijl er met de manchet van een sfygmomanometer druk op de arm wordt gehandhaafd van 40 mmHg. Bepaal m.b.v. een stopwatch de bloedingstijd. Iedere 15 tot 30 seconden moet er een filterpapier gebruikt worden om het bloed vanuit de incisie op te nemen, zonder dat het filter in contact komt met de incisie zelf.
Het gebruik van trombolytica, anticoagulantia, en andere trombocytenaggregatieremmers
Omdat ReoPro de trombocytenaggregatie remt, dient voorzichtigheid te worden betracht als het wordt gebruikt samen met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden, zoals heparine, orale anticoagulantia zoals warfarine, trombolytica en andere trombocytenaggregatieremmers dan acetylsalicylzuur, zoals dipyridamol, ticlopidine of dextranen met een laag moleculair gewicht. (zie rubriek 4.5)
Beperkte gegevens bij patiënten die trombolytica ontvangen veronderstellen een toegenomen bloedingsrisico, wanneer ReoPro wordt toegediend aan patiënten die behandeld worden met trombolytica in een dusdanige dosering dat ze systemisch fibrinolytisch actief zijn.
Indien urgente interventie is geboden voor refractaire symptomen bij een patiënt aan wie ReoPro wordt toegediend (of aan wie in de voorafgaande 48 uur ReoPro is toegediend), wordt aanbevolen eerst d.m.v. PTCA te proberen de symptomen te verhelpen.
Voordat er verdere chirurgische ingrepen plaatsvinden, moet de bloedingstijd d.m.v. Ivy methode (zie boven) bepaald worden, en deze moet 12 minuten of korter zijn.
Indien PTCA en elke andere geschikte interventie niet slagen en indien uit het angiografisch beeld de indruk bestaat dat de etiologie wordt veroorzaakt door trombose, dan kan worden overwogen om aanvullende trombolytische therapie intracoronair toe te dienen. Een systemisch fibrinolytische toestand moet worden vermeden indien mogelijk.

Trombocytopenie
Om de kans op trombocytopenie te beperken moet de telling van de bloedplaatjes voor de behandeling, en 2 tot 4 uur, en 24 uur na de bolusinjectie gevolgd worden. Als een patiënt een acute daling van de bloedplaatjes ondervindt, moet een additionele telling gedaan worden. Deze telling van bloedplaatjes moet verricht worden in 3 afzonderlijke reageerbuizen die respectievelijk EDTA, citraat en heparine bevatten, om pseudotrombocytopenie door in vitro anticoagulante interactie uit te sluiten. Als een echte trombocytopenie wordt vastgesteld moet de ReoPro toediening onmiddellijk worden stopgezet, en de conditie op een geëigende wijze gevolgd en behandeld worden. Een dagelijkse telling van de bloedplaatjes moet gedaan worden totdat de waarde normaal is. Wanneer een bloedplaatjestelling daalt tot 60.000 cellen per microliter dienen acetylsalicylzuur en heparine stopgezet te worden. Wanneer de waarde onder de 50.000 cellen per microliter daalt, moeten bloedplaatjes worden toegediend.
Hernieuwde toediening
Er zijn beperkte gegevens over hernieuwde toediening van ReoPro. Humane anti-chimere antilichamen (HACA) verschijnen, gewoonlijk in een lage titer, bij ongeveer 5 tot 6% van de patiënten na een eenmalige toediening van ReoPro (zie "Bijwerkingen"). Beschikbaar bewijs doet vermoeden dat humane antilichamen voor andere monoclonale antilichamen geen kruisreactie vertonen met ReoPro. Hernieuwde toediening van ReoPro aan 29 HACA-negatieve patiënten heeft niet geleid tot enige verandering in ReoPro farmacokinetiek of tot enige verlaging van antiplaatjes effectiviteit. Desondanks kan de mogelijkheid op allergische of overgevoeligheidsreacties of een verminderde werkzaamheid niet worden uitgesloten wanneer ReoPro wordt toegediend aan patiënten, die vroeger een therapie met monoclonale antilichamen hebben gehad.

Nierziekte en perifere vaataandoeningen
Het nut van de behandeling kan afgenomen zijn bij nierziekte of perifere vaataandoeningen.

Kinderen of personen ouder dan 80 jaar
ReoPro is bij kinderen of personen ouder dan 80 jaar niet onderzocht.

4.5 Interacties met andere geneesmiddelen en andere vormen van interactie
ReoPro is formeel onderzocht als aanvullende behandeling aan heparine of acetylsalicylzuur. In de aanwezigheid van ReoPro wordt heparine in verband gebracht met een toegenomen incidentie van bloeding. Beperkte ervaring met ReoPro bij patiënten die trombolytica toegediend kregen veronderstellen een toename in het bloedingsrisico.
Hoewel er geen formele studies zijn verricht van ReoPro met andere gebruikelijke cardiovasculaire geneesmidddelen, zijn er in klinische studies geen ongewenste effecten gezien met geneesmiddelen voor de behandeling van angina pectoris, myocardinfarct en hypertensie noch met gangbare intraveneuze infusievloeistoffen.
Tot deze geneesmiddelen behoorden, warfarine (voor en na PTCA, maar niet tijdens PTCA), ?-receptorblokkerende sympathicolytica, calciumantagonisten, ACE-remmers, intraveneuze en orale nitraten.

4.6 Gebruik bij zwangerschap en het geven van borstvoeding
Reproductiestudies in dieren zijn niet verricht met ReoPro. Het is onbekend of ReoPro, indien toegediend aan zwangeren, schadelijk is voor de vrucht of de reproductiecapaciteit kan beïnvloeden. ReoPro dient slechts aan zwangeren te worden gegeven, indien daar duidelijk de noodzaak toe bestaat.
Omdat het onbekend is of abciximab wordt uitgescheiden in humane moedermelk moet de borstvoeding worden stopgezet.

4.7 Beïnvloeding van de rijvaardigheid en het vermogen om machines te gebruiken
Niet van toepassing.

4.8 Bijwerkingen
In de EPIC studie, waarin een standaard, niet op gewicht aangepast, heparine schema werd toegepast, was de meest gebruikelijke complicatie tijdens de ReoPro therapie bloeding in de eerste 36 uur. De incidenties van ernstige bloeding(*), geringe bloeding(**) en transfusie van bloedproducten waren bij benadering verdubbeld. Bij patiënten met een ernstige bloeding, was deze in 67% van de gevallen geassocieerd met de arteriële introductieplaats in de lies.
In een volgende studie, EPILOG, werd gebruik gemaakt van het heparine schema, en de richtlijnen voor de sheath verwijdering en femorale introductie zoals vermeld onder 4.4. (Speciale waarschuwingen en bijzondere voorzorgen voor gebruik). In deze studie was de incidentie van ernstige bloedingen die niet geassocieerd zijn met CABG chirurgie (coronary artery bypass grafting) bij patiënten behandeld met ReoPro (1,1%) niet afwijkend van patiënten die placebo ontvingen (1,1%). Bovendien was er geen significante toename in de incidentie van intracraniale hemorragie. De afname in ernstige bloedingen waargenomen in de EPILOG studie werd verkregen zonder verlies van werkzaamheid. In de EPILOG Stent studie was bovendien de incidentie van ernstige bloedingen die niet geassocieerd zijn met CABG chirurgie bij patiënten die ReoPro met ballon angioplastiek (0,6%) of ReoPro met stent plaatsing (0,8%) ontvingen, niet significant verschillend t.o.v. patiënten die placebo met stent plaatsing (1,0%) ontvingen. In de CAPTURE studie, waarin het lage-dosis heparine schema niet werd gebruikt, was de incidentie van ernstige bloedingen niet verbonden aan CABG chirurgie hoger bij patiënten die ReoPro ontvingen (3,8%) dan die placebo ontvingen (1,9%).
Hoewel de gegevens beperkt zijn, was de ReoPro behandeling niet geassocieerd met excessief bloedverlies bij patiënten die CABG operatie ondergingen. Sommige patiënten met verlengde bloedingstijden ontvingen bloedplaatjes transfusies om de bloedingstijd te corrigeren voorafgaand aan de operatie. Zie “Voorzorgsmaatregelen i.v.m. bloedingen: Herstel van de bloedplaatjesfunctie.”
Meldingen van intracraniale hemorragie, waarvan vele fataal, zijn van bijzonder belang. De totale incidentie van intracraniale hemorragie en niet-hemorragische infarct in alle 4 de registratiestudies was vergelijkbaar, 9/3023 (0,30%) voor de placebogroep en 15/4680 (0,32%) voor de ReoPro groep. De incidentie van intracraniale hemorragie was 0,10% in de placebogroep en 0,15% in de ReoPro groep.
Het was aannemelijker dat patiënten die met ReoPro werden behandeld een trombocytopenie (bloedplaatjestelling minder dan 100.000 cellen/?l) kregen dan patiënten die met placebo werden behandeld. De incidentie in de EPILOG en EPILOG Stent studies, waarbij ReoPro werd gebruikt in de aanbevolen lage dosis met een op gewicht aangepast heparine schema, was 2,8% in de ReoPro groep en 1,1% in de placebogroep.
De meest voorkomende bijwerkingen zijn rugpijn, hypotensie, misselijkheid, pijn op de borst, braken, hoofdpijn, bradycardie, koorts, pijn op de aanprikplaats, en trombocytopenie. Harttamponade en ARDS (adult respiratory distress syndrome) zijn zelden gerapporteerd.
* Daling in hemoglobine > 5g/dl
** Spontane met het blote oog waarneembare hematurie of haematemesis, of waargenomen bloedverlies met een hemoglobine daling > 3g/dl of met een daling in hemoglobine ? 4 g/dl zonder waargenomen bloedverlies Humane antichimere antilichamen (HACA) verschijnen, normaliter in een lage titer, bij ongeveer 5 tot 6% van de patiënten na 2 tot 4 weken.
Er zijn zelden overgevoeligheid of allergische reacties gezien na een behandeling met ReoPro. Desondanks kan anafylaxie optreden op elk moment tijdens de toediening (zie "Wijze van toediening").

4.9 Overdosering
Er bestaat geen ervaring met overdosering. Maar, in het geval van een acute allergische reactie, of trombocytopenie, of ongecontroleerde bloeding moet de toediening van ReoPro onmiddelijk worden gestaakt. In geval van trombocytopenie of ongecontroleerde bloeding wordt transfusie van bloedplaatjes aanbevolen.
Allergische reacties Zie "Wijze van toediening".

Trombocytopenie
Om de kans op trombocytopenie te beperken moet de bloedplaatjestelling voor de behandeling, en 2 tot 4 uur, en 24 uur na de bolusinjectie bepaald worden. Als een patiënt een acute daling van de bloedplaatjes ondervindt, moet een additionele telling gedaan worden. Deze telling van bloedplaatjes moet verricht worden in 3 aparte reageerbuizen die EDTA, citraat en heparine bevatten, respectievelijk, om pseudotrombocytopenie door in vitro anticoagulante interactie uit te sluiten. Als een echte trombocytopenie wordt vastgesteld, moet ReoPro onmiddellijk worden stopgezet, en de toestand op een geëigende wijze gevolgd en behandeld worden. Een dagelijkse bloedplaatjestelling moet gedaan worden totdat de waarde normaal is. Wanneer een bloedplaatjestelling daalt tot 60.000 cellen per microliter dienen acetylsalicylzuur en heparine stopgezet te worden. Wanneer de waarde onder de 50.000 cellen per microliter daalt, moeten bloedplaatjes worden toegediend.

Ongecontroleerde bloedingen
(specifieke maatregelen voor bloedingen op de introductieplaats worden vermeld onder "Voorzorgsmaatregelen i.v.m. bloedingen: femorale arterie introductieplaats")
Als de noodzaak voor transfusie wordt overwogen, moet het intravasculaire volume bepaald worden. In geval van hypovolemie, moet het intravasculaire volume hersteld worden op adequate wijze d.m.v. kristalloïden. In asymptomatische patiënten kan normovolemische anemie (hemoglobine 7-10 g/dl) goed verdragen worden: transfusie is dan niet aangewezen, tenzij er een verslechtering optreedt van vitale kenmerken, of de patiënt klachten ontwikkelt.
Bij symptomatische patiënten (bijvoorbeeld syncope, dyspnoe, posturale hypotensie, tachycardie) moeten kristalloïden worden gegeven om het intravasculaire volume aan te vullen. Als de symptomen aanhouden dienen de patiënten transfusie te ontvangen met erytrocytenconcentraat, of vol bloed, eenheid voor eenheid, ter verlichting van de klachten: één eenheid kan genoeg zijn.
Van transfusie van donor bloedplaatjes is in dierstudies aangetoond dat het de bloedplaatjesfunctie herstelt na toediening van ReoPro. Daarnaast zijn transfusies van verse donor bloedplaatjes empirisch gegeven om bij de mens de functie van de bloedplaatjes te herstellen. In het geval van ernstige ongecontroleerde bloedingen of de noodzaak tot acute chirurgie dient de toediening van ReoPro gestopt te worden. In de meerderheid van de patiënten keert de bloedingstijd binnen 12 uur terug tot 12 minuten. Als de bloedingstijd langer blijft dan 12 minuten kunnen 10 eenheden bloedplaatjes gegeven worden. ReoPro kan verdrongen worden van de receptoren van endogene bloedplaatjes, en vervolgens binden aan de bloedplaatjes die zijn toegediend.
Desondanks kan een eenmalige transfusie voldoende zijn om de receptorblokkade te verminderen tot 60-70%, op welk niveau de bloedplaatjesfunctie hersteld is. Herhaalde transfusie van bloedplaatjes kan vereist zijn om de bloedingstijd op of onder de 12 minuten te houden.

5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN

5.1 Farmacodynamische eigenschappen
ReoPro is het Fab fragment van het chimere monoclonale antilichaam 7E3. Het richt zich tegen de glycoproteïne (GP) IIb/IIIa (?IIb?3) receptor op het oppervlak van humane trombocyten. ReoPro remt de trombocytenaggregatie door de binding te verhinderen van fibrinogeen, von Willebrandfactor en andere moleculen die zich binden aan de GPIIb/IIIa-receptorbindingsplaatsen van geactiveerde trombocyten. ReoPro bindt ook aan de vitronectin (?v?3) receptor op plaatjes en endotheelcellen. De vitronectin receptor medieert de pro-coagulante eigenschappen van plaatjes en proliferatieve eigenschappen van vaatwandendotheel en gladde spiercellen. Vanwege deze tweeledige specificiteit blokkeert ReoPro de uitbarsting van trombine vorming die volgt op plaatjesactivatie effectiever dan stoffen die alleen de GPIIb/IIIa blokkeren.
Intraveneuze toediening van enkelvoudige bolusdoses ReoPro van 0,15 tot 0,30 mg/kg in mensen resulteerde in snelle, dosisafhankelijke remming van de trombocytenfunctie. Dit werd bepaald door ex vivo trombocytenaggregatie in reactie op adenosinedifosfaat (ADP) of door verlenging van de bloedingstijd.
2 Uur na injectie van de 2 hoogste doses, 0,25 en 0,30 mg/kg, was meer dan 80 % van de GPIIb/IIIa receptoren geblokkeerd en trombocytenaggregatie in reactie op 20 ?M ADP vrijwel verdwenen. De mediane bloedingstijd was bij beide doseringen toegenomen tot meer dan 30 minuten vergeleken met een uitgangswaarde van ongeveer 5 minuten.
De 80 % receptorblokkade werd gekozen als doel voor farmacologische activiteit, omdat diermodellen met ernstige coronaire stenose hebben aangetoond dat remming van de trombocytenaggregatie gerelateerd aan deze mate van blokkade trombocytentrombose verhindert.
Humane intraveneuze toediening van een enkelvoudige bolusdosis van 0,25 mg/kg gevolgd door een continue infusie van 10 ug/minuut gedurende 12 tot 96 uur resulteerde in een continue hoge mate van GPIIb/IIIa receptorblokkade (? 80 %) en remming van de trombocytenfunctie (ex vivo trombocytenaggregatie in reactie op 20 uM ADP minder dan 20 % van de uitgangswaarde en bloedingstijd groter dan 30 minuten) gedurende de gehele infusie in de meeste patiënten. Gelijkwaardige resultaten werden verkregen wanneer een gewichts-aangepaste infusiedosis (0,125 ug/kg/min tot een maximum van 10 ug/minuut) werd toegediend aan patiënten tot 80 kg. De resultaten bij patiënten die de bolus van 0,25 mg/kg kregen gevolgd door een infusie van 5 ug/minuut gedurende 24 uur lieten een gelijkwaardige initiële receptorblokkade en remming van de trombocytenaggregatie zien, maar deze respons werd niet gedurende de gehele infusieperiode gehandhaafd. Hoewel lage niveaus van GP IIb/IIIa-receptorblokkade aanwezig zijn voor meer dan 10 dagen na staken van de infusie, herstelde de trombocytenfunctie zich binnen 24 tot 48 uur tot normaal.
ReoPro heeft in klinisch onderzoek een duidelijk effect getoond in vermindering van trombotische complicatie van coronaire interventies zoals ballonangioplastiek, atherectomie en plaatsing van een stent. Deze effecten werden gezien binnen uren na de interventie, en hielden aan voor 30 dagen in de EPIC, EPILOG, EPILOG Stent en CAPTURE studies.
In de EPIC studie, waarin angioplastiek patiënten met hoog risico werden opgenomen, en in de twee interventiestudies waarin voornamelijk hoge risico angioplastiek patiënten werden opgenomen, EPILOG (36% laag risico en 64% hoog risico) en de EPILOG Stent studie (27% laag risico en 73% hoog risico), werd de infuusdosis voortgezet gedurende 12 uur na de procedure. De reductie in het samengestelde eindpunt van dood, myocardinfarct (MI) of herhaalde interventie bleef gehandhaafd gedurende de vervolgperiode van respectievelijk 3 jaar (EPIC), 1 jaar (EPILOG) en 6 maanden (EPILOG Stent). In de EPIC studie werd de reductie in het samengestelde eindpunt hoofdzakelijk verkregen door het effect op MI en
zowel dringende als niet-dringende revascularisaties. In de EPILOG en de EPILOG Stent studie werd de reductie in het samengestelde eindpunt hoofdzakelijk verkregen door een effect op de niet-Q-golf MI (bepaald door een toename van cardiale enzymen) en dringende revascularisaties. In de CAPTURE studie bij patiënten met instabiele angina, refractair voor medische behandeling, werd ReoPro toegediend als een bolus plus infuus, beginnende tot 24 uur voor de procedure tot 1 uur na voltooiïng van de procedure. Dit beleid toonde de stabilisatie van patiënten aan voor de angioplastiek, zoals bijvoorbeeld is gebleken uit een reductie in myocardinfarcten, en de vermindering in trombotische complicaties die gehandhaafd bleef op het eindpunt van 30 dagen, maar niet na 6 maanden.

5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Na intraveneuze bolusinjectie van ReoPro dalen de vrije plasmaspiegels zeer snel met een halfwaardetijd voor de initiële fase van korter dan 10 minuten en een halfwaardetijd voor de tweede fase van ongeveer 30 minuten. Het verdwijnen uit het plasma is waarschijnlijk gerelateerd aan het snel binden aan trombocyten-GP IIb/IIIa-receptoren. Hoewel abciximab gedurende 15 dagen of langer in de circulatie gebonden blijft aan de trombocyten, herstelt de trombocytenfunctie zich gewoonlijk in de loop van 48 uur.
Intraveneuze toediening van een 0,25 mg/kg bolusdosis van ReoPro gevolgd door een continu infuus van 10 ?g/minuut (of een gewichts aangepaste infusie van 0,125 ?g/kg/minuut tot een maximum van 10 ?g/minuut) resulteert in tamelijk constante vrije plasmaconcentraties gedurende de infusie. Na staken van het infuus daalt de vrije plasmaconcentratie gedurende de eerste 6 uur snel en vervolgens langzamer.

5.3 Gegevens uit het preklinisch veiligheidsonderzoek
Geen bijzonderheden.

6. FARMACEUTISCHE GEGEVENS

6.1 Lijst van hulpstoffen
water voor injectie
dinatriumfosfaat dihydraat
natrium biwaterstof fosfaat monohydraat
natriumchloride
polysorbaat 80
Sporen papaïne als gevolg van het productieproces kunnen aanwezig zijn.

6.2 Gevallen van onverenigbaarheid
Er zijn geen onverenigbaarheden gezien met intraveneuze infusievloeistoffen of vaak gebruikte cardiovasculaire geneesmiddelen. Toch wordt aanbevolen, indien mogelijk, ReoPro toe te dienen via een aparte intraveneuze lijn en niet te mengen met andere medicatie.
Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen met PVC zakken of toedieningssystemen.

6.3 Houdbaarheid
Drie (3) jaar. Het is aangetoond dat het product 24 uur chemisch en fysisch stabiel is bij 25ºC als het in gebruik is.
Vanuit een microbiologisch oogpunt dient het product meteen gebruikt te worden. Als het niet meteen wordt gebruikt, zijn de tijd en de omstandigheden waaronder het bewaard wordt vóór het gebruik, de verantwoordelijkheid van de gebruiker en deze zullen normaal

ReoPro SPC NL.doc
gesproken niet langer zijn dan 24 uur bij 2ºC tot 8ºC, behalve als de verdunning heeft plaatsgevonden onder gecontroleerde en gevalideerde aseptische omstandigheden.

6.4 Speciale voorzorgsmaatregelen bij opslag
ReoPro dient te worden bewaard bij 2°C tot 8°C. Voorkom bevriezing. Niet schudden.

6.5 Aard en inhoud van de verpakking
ReoPro is verkrijgbaar in type 1 borosilicaat glazen flacons met rubber stoppen met een Teflon-laagje en aluminium kapjes beschermd door een plastic dopje.
Verpakkingsgrootte: 10 mg/5 ml flacon

6.6 Gebruiksaanwijzing/verwerkingsinstructies en aanwijzing voor verwijdering
De flacons niet schudden. ReoPro bevat geen conserveermiddel en is voor eenmalig gebruik. Ongebruikte gedeeltes moeten worden weggegooid. Zie voor toedieningsinstructies rubriek 4.2. “Dosering en wijze van toediening.”
ReoPro is voor intraveneuze (I.V.) toediening bij volwassenen.
Volwassenen:
De aanbevolen dosering van ReoPro is een intraveneuze bolus van 0.25 mg/kg, meteen gevolgd door een continue intraveneuze infusie van 0.125 ?g/kg/min (tot een maximum van 10 ?g/min).

Instructies voor verdunning:
1. Parenterale geneesmiddelen moeten vóór de toediening visueel worden onderzocht op deeltjes. Klaargemaakte oplossingen van ReoPro die zichtbare ondoorzichtige/opake deeltjes bevatten mogen NIET worden gebruikt.
2. Zoals bij alle parenterale geneesmiddelen, moeten aseptische procedures worden gebruikt tijdens de toediening van ReoPro.
3. Klaarmaken van de bolusinjectie: Trek de benodigde hoeveelheid ReoPro voor de bolusinjectie op in een spuit. Filtreer de bolusinjectie met een steriel, apyrogeen, laag eiwitbindend 0.2 of 0.22 ?m spuitfilter (Millipore SLGV025LS of gelijkwaardig). De bolus moet worden toegediend gedurende één (1) minuut.
4. Klaarmaken van de IV Infusie: Trek de benodigde hoeveelheid ReoPro voor de continue infusie op in een spuit. Injecteer dit in een geschikt vat met steriel 0.9% zoutoplossing of 5% dextrose en dien met de berekende snelheid via een continue infusiepomp toe. De continue infusie moet worden gefilterd, ofwel bij de vermenging met gebruikmaking van een steriel, apyrogeen, laag eiwitbindend 0.2 of 0.22 ?m spuitfilter (Millipore SLGV025LS of gelijkwaardig), ofwel bij de toediening met gebruikmaking van een in-line, steriel, apyrogeen, laag eiwitbindend 0.2 of 0.22 ?m filter (Abbott #4524 of gelijkwaardig). Gooi het ongebruikte gedeelte weg aan het eind van de infusieperiode.
5. Alhoewel onverenigbaarheden niet zijn aangetoond met intraveneuze infusievloeistoffen of veelgebruikte cardiovasculaire geneesmiddelen, wordt het aanbevolen ReoPro, wanneer mogelijk, toe te dienen in een aparte intraveneuze lijn en niet gemengd met andere geneesmiddelen.
6. Er zijn geen onverenigbaarheden waargenomen met glazen flessen of polyvinylchloride zakken of toedieningssets.

7. REGISTRATIEHOUDER
Centocor B.V.
Einsteinweg 101
2333 CB Leiden

8. NUMMER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN
ReoPro is in het register ingeschreven onder RVG 17729.

9. DATUM VAN VERGUNNING/HERNIEUWING VAN DE VERGUNNING
31 Januari 1995, hernieuwd 22 Maart 2000

10. DATUM VAN HERZIENING VAN DE TEKST

Oktober 2001